Le match inaugural en Suède ne relève d’aucune difficulté particulière (3-0) et les fenottes remportent leur première rencontre à ce stade de la compétition, l’évènement étant le grand retour à la compétition d’Ada Hegerberg 625 jours après son dernier match officiel, à la suite de ses blessures et rechutes. Lors du match inaugural face à Arsenal au Groupama Stadium, amputées de quelques titulaires habituelles, les fenottes passent totalement à côté de leur sujet et subissent leur plus grosse défaite de l’histoire à domicile en encaissant un score très lourd (1-5), puis peinent à concrétiser leurs occasions en Italie à Turin et ramènent un résultat nul (1-1) alors que les Juventine n’ont pas cadré le moindre tir durant la partie. Revelli (janvier 2021) et Maoulida (février 2021) sont prêtées durant le mercato hivernal et ne font plus partie de l’équipe avant les huitièmes de finale de la compétition. 1/2 Paris Saint-Germain FC 3-2 2-1 5-3 Lyon atteint la finale pour la 10e fois de son histoire en 12 ans. Après avoir gagné 1-0 au match aller à Gerland, Lyon fait match nul 1-1 au Stade Santiago Bernabeu de Madrid et élimine son adversaire. En huitièmes de finale, l’OL est confronté aux danoises de Brøndby, adversaire dejà rencontré par deux fois dans son histoire européenne.
Avant le sixième et dernier match face à la Juventus, les lyonnaises n’ont que 2 points d’avance sur leur adversaire direct et peuvent se retrouver éliminées en cas de défaite ; l’opposition débouche sur un score nul et vierge lors d’une rencontre insipide et très fermée (0-0), l’enjeu ayant tué le jeu. Lors du match aller dans la capitale, les Parisiennes dominent globalement la rencontre jusqu’à l’heure de jeu mais concèdent un pénalty en fin de match, transformé par Wendie Renard (1-0). Le match retour à Décines se dispute quasiment 1 mois plus tard, le club rhodanien ayant connu jusqu’à 15 cas dus à la Covid-19, les Fenottes ouvrent rapidement le score mais leur adversaire mène ensuite les débats durant toute la rencontre et la remporte de manière logique, les éliminant au bénéfice des buts marqués à l’extérieur (1-2). C’est la première fois que les Lyonnaises sont éliminées à ce stade de la compétition. Mais les Parisiennes réagissent en effectuant un gros pressing, et égalisent par Geyoro à la 24e minute. L’OL reçoit donc les Parisiennes le 30 mai pour un match en retard de la 16e journée qui s’apparente à une finale du championnat. Alors que maintenir le match nul aurait permis aux Lyonnais de se qualifier, les Milanais marquent à la 88e à la suite d’une erreur d’Abidal, et gonflent le score dans le temps additionnel après une mauvaise relance de François Clerc, s’imposant alors 3 à 1. Éliminés en quarts de finale de Ligue des champions pour la troisième saison de suite, les Lyonnais, après le traumatisme d’Eindhoven la saison précédente, peuvent nourrir d’immenses regrets, ayant à nouveau été tout proches d’accéder aux demi-finales pour la première fois de leur histoire.
Sous une forte chaleur, le match aller en terre ibérique est accroché et les joueuses locales n’hésitent pas à exercer un jeu très rugueux, mais plient dans les 10 dernières minutes grâce aux remplaçantes lyonnaises malgré une réaction immédiate (2-1). Lors du match retour, le scénario est pratiquement identique avec une équipe espagnole allant même excéder dans l’agressivité et l’anti-jeu (7 avertissements distribués par l’arbitre), les Fenottes se mettent à l’abri juste après l’heure de jeu même si elles encaissent de nouveau un but (2-1) et se qualifient pour la première fois à la phase de groupe de la compétition. La confrontation est marquée par la performance de Melvine Malard, qui inscrit ses deux premiers buts dans sa carrière à l’OL et dans la compétition en rentrant à chaque fois en cours de jeu. À quatre minutes du terme, deux joueurs sortis du banc permettent à l’OL d’égaliser : Moussa Dembélé marque de la tête après un bon travail de Rayan Cherki. Alexia Putellas réduit le score à 4 minutes de la pause, puis le Barça n’arrivera pas à trouver la faille malgré des occasions et une équipe lyonnaise jouant plus bas sur le terrain (3-1). L’OL remporte son huitième titre de championnes d’Europe en dix tentatives, améliorant son propre record en nombre de trophées remportés au total.
Becho (novembre 2021), Bruun, Julini et Kazadi (janvier 2022) sont respectivement prêtées en fin d’année et lors du mercato hivernal, et ne font plus partie de l’équipe après la 3e journée de la phase de groupes pour la première et avant les quarts de finale de la compétition pour les suivantes. Finale FC Barcelone 3-1 Finale sur match simple à Turin (Italie). L’OL se retrouve directement qualifié pour la phase de groupes, avec le statut de tête de série et placé dans le chapeau 1, hérite du groupe C avec les anglaises d’Arsenal, les italiennes de la Juventus de Turin et les suissesses du FC Zurich. La rencontre à Décines débute très mal puisque le Danois Kasper Dolberg ouvre la marque dès la 27e minute, forçant l’OL à devoir inscrire au moins quatre buts pour arracher les prolongations. Le FFC Francfort remporte le match aller quatre à zéro à Potsdam puis confirme à domicile en s’imposant trois buts à deux devant 13 200 spectateurs. IL s’agit du cinquième but de l’attaquant brésilien dans cette édition de Ligue des champions, dont trois contre l’Inter Milan.
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