Le FC Barcelone complète le podium des adversaires les plus rencontrés en Europe pour un total de huit matchs contre le club catalan, entre 2001 et 2019. Si les deux premières confrontations ont eu lieu en phase de groupes de Ligue des champions, l’OL a ensuite joué le club catalan en huitième de finale de la compétition en 2009 et 2019. À chaque fois, l’OL a réussi à accrocher le match nul à domicile avant de lourdement s’incliner au retour (5 à 2 en 2009, 5 à 1 en 2019). Les Blaugrana sont le club qui réussit le moins à l’OL car ils ne l’ont jamais remporté en huit rencontres, concédant trois nuls et cinq défaites. Vient ensuite la double confrontation contre l’équipe majeure de cette poule : les Italiens de l’Inter Milan, deux fois vainqueurs de la C1 durant les années 1960 et trois fois vainqueurs de la C3 durant les années 1990. Il s’agira des cinquième et sixième matchs des Rhodaniens contre les Interistes, après les avoir déjà joués lors de la Coupe des villes de foires 1958-1960 pour le premier match de l’histoire lyonnais en Europe (défaite 0-7 en Italie, plus large de l’OL dans son histoire européenne, et match nul 1-1) puis en seizième de finale de la Coupe UEFA 1997-1998 -(exploit 2-1 de l’OL à San Siro mais défaite 1-3 à Lyon au retour; l’Inter remporta ensuite la C3 cette saison-là).
Le premier match voit les Rhodaniens se déplacer chez le mythique club hollandais de l’Ajax Amsterdam pour la première fois de son histoire. Le cinquième match de poules contre l’Ajax est cependant un échec pour l’OL. IL s’agit du cinquième but de l’attaquant brésilien dans cette édition de Ligue des champions, dont trois contre l’Inter Milan. Les Nerazzuri sont composés d’internationaux tels que l’attaquant argentin Hernán Crespo, l’avant-centre italien Christian Vieri, le milieu de terrain portugais Sérgio Conceição, le milieu argentin Matías Almeyda, le milieu uruguayen Álvaro Recoba, le milieu italien Luigi Di Biagio, le défenseur argentin Javier Zanetti, les défenseurs italiens Fabio Cannavaro, Marco Materazzi et Francesco Coco, ou le gardien italien Francesco Toldo. Malgré un but de la tête du défenseur Fabio Cannavaro sur corner, les Lyonnais rééditent l’exploit d’octobre 1997 et remportent une de leurs plus belles victoires de leur jeune histoire européenne. Ils peuvent toutefois sortir la tête haute, après avoir réussi à éliminer deux favoris de la compétition (la Juventus en 1/8 et Manchester City en 1/4) et s’étant montré à la hauteur en 1/2 finale, ayant surtout pêché par manque d’expérience et de réalisme. Les deux milieues parisiennes sont absentes de la feuille de match et leurs coéquipières sont inexistantes, concédant un penalty dès la 15e minute et un carton rouge dis minutes plus tard.
L’OL est qualifié pour l’édition 2000-2001 de la phase de qualification de la Ligue des champions grâce à sa troisième place en championnat. 2e phase de groupes Bayern Munich 3-0 0-1 Lyon termine troisième de son groupe, au goal-average particulier derrière Arsenal, et est éliminé de la compétition. Pour sa deuxième participation de son histoire en phase de poules de Ligue des champions, l’OL termine troisième de son groupe, avec 9 points, derrière le FC Barcelone et le Bayer Leverkusen (finaliste de l’épreuve cette année-là), malgré une victoire 4 à 2 en Allemagne. Malgré cette déconvenue, deuxième défaite contre le club hollandais, l’OL peut encore espérer se qualifier lors de la sixième et ultime rencontre de cette poule, en cas de victoire en Norvège, contre le petit poucet Rosenborg, largement battu en France auparavant. Pour leur première véritable année dans cette compétition, ils ont « vraiment su élever leur niveau de jeu en deuxième partie de l’épreuve ».
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