Avec un indice UEFA élevé, il est protégé lors du tirage au sort des barrages : l’OL évite ainsi Arsenal, l’Atletico Madrid, le Sporting Portugal et le Panathinaïkos. L’OL est par ailleurs aux coudes à coudes avec l’Ajax Amsterdam, puisqu’il réalise deux matchs nuls et vierges contre le club hollandais. Déjà affronté au cours des années 2000 en phase de poules, l’OL présente un bilan équilibré de 2 victoires, 2 nuls et 2 défaites contre le club allemand, avant cette confrontation aller-retour. Notons que l’OL se qualifie pour la septième fois d’affilée pour les huitième de finale, ce que seuls trois clubs ont réussi à faire sur cette période : le Real Madrid, Arsenal, et Chelsea. Bien que de retour au stade des huitièmes de finale pour la première fois depuis 2012, le parcours est en demi-teinte, puisque les Lyonnais n’auront gagné qu’un seul match sur huit, et auront témoigné d’importantes lacunes tactiques et collectives tout au long de la compétition. Centième derby en championnat de France de première division (appelé Division nationale, Division 1 puis Ligue 1 au fil des décennies). Les joueurs de Rémi Garde gagnent le match par 3 buts à 1. Lors de la journée de championnat suivante, les Lyonnais concèdent leur deuxième match nul de la saison 1 à 1 contre Brest après avoir été une nouvelle fois été menés.
Ayant terminé troisième du championnat lors de la saison précédente, le club doit passer par les qualifications pour la première fois depuis la saison 2000-2001. Il y rencontre le club belge RSC Anderlecht, maillot olympique lyonnais qu’il bat cinq buts à un et trois buts à un. 1/8 Real Madrid 1-0 1-1 Lyon atteint pour la première fois les demi-finales de la Ligue des champions après ses victoires contre le Real Madrid et Bordeaux. Le plus grand nombre de victoires consécutives a été établi par l’OL avec quatre succès lors des confrontations 110 à 113. Les deux clubs ont de multiples fois enchainé deux victoires de rang. Se trouve aussi sur sa route le club israélien de Hapoël Ironi Kiryat Shmona, champion d’Israël en titre, que l’OL bat 4-3 à l’extérieur puis 2-0 à domicile lors de la dernière journée (avec l’équipe bis). Lyon gagne 2-1 lors de la première journée puis concède le nul à l’extérieur à la cinquième journée (avec l’absence de nombreux joueurs majeurs). Phase de groupes Liverpool FC 1-1 2-1 Lyon termine deuxième de son groupe, avec 13 points, derrière l’ACF Fiorentina. Le club rhodanien finit alors deuxième du groupe avec 10 points, derrière le club de la Ruhr.
Pour l’édition de Coupe de la Ligue 2006-2007, Lyon et Bordeaux profitent du système d’exemption des seizièmes de finale aux deux équipes ayant terminé première et deuxième de L1 l’année précédente. Heureusement, le défenseur burkinabé Bakary Koné, tout juste arrivé de l’EA Guingamp inscrit le but de l’égalisation et assure la qualification aux siens. Le match retour commence cependant positivement avec un but de la tête de Maxime Gonalons (sur un coup franc de Clément Grenier) dès la 17e minute. Parmi 24 joueurs français, un seul lyonnais est sélectionné en équipe de France cette saison : Clément Grenier. Le Benfica Lisbonne, champion du Portugal, est connu des Français pour avoir éliminé Marseille en Ligue Europa l’année précédente (avant de se faire sortir par Liverpool) et est la 21e équipe européenne au classement UEFA au début du tournoi, avec 60 points. Schalke 04, 49e équipe européenne au classement UEFA (avec 36 points), est vice-champion d’Allemagne et n’a pas participé à une compétition européenne en 2009-2010. L’Hapoël Tel-Aviv, champion d’Israël en titre, était sorti des poules de la Ligue Europa la saison précédente, avant d’être éliminé en 16es de finale par le Rubin Kazan. Gérant leur match, sans briller, les Munichois inscrivent même un troisième but par l’incontournable Robert Lewandowski, qui marque de la tête son quinzième but de cette édition (devenant le deuxième joueur de l’histoire à atteindre cette barre des 15 buts en une saison de Ligue des champions, après Cristiano Ronaldo), son 24e but en phase à élimination directe.
Si certains joueurs sont sur le départ afin de renouveler l’effectif (départs de Bertrand Traoré, Martin Terrier, Kenny Tete, Fernando Marçal, Ciprian Tătărușanu, Rafael, Mapou Yanga-Mbiwa notamment), les derniers matchs de C1 ont témoigné que l’OL disposait d’un potentiel à exploiter, notamment parmi ses jeunes, symbolisé par l’éclosion de Maxence Caqueret (on note aussi que le jeune Rayan Cherki est, à la suite de son entrée en demi-finale, devenu à 17 ans et 2 jours le plus jeune joueur de l’histoire à disputer une rencontre en phase à élimination directe de Ligue des champions). La première édition du Trophée des Championnes, en 2019, oppose les deux équipes rivales, l’OL étant qualifié grâce à ses titres en championnat et en coupe, et le PSG grâce à sa deuxième place en championnat. La finale nationale du championnat oppose Lyon à Rouen. Seulement 10e du Championnat d’Espagne de football 2011-2012, les Basques se sont qualifiés en Ligue Europa grâce à leur finale de Coupe d’Espagne de football 2011-2012). C’est un adversaire sérieux puisqu’il s’agit du finaliste de la dernière édition, perdue contre l’Atlético de Madrid. Lors du championnat 2008-2009, l’Olympique de Marseille est en lice pour le titre de champion.
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